Czerniak złośliwy z rakiem trzustki

Czym jest czerniak?
Czerniak złośliwy (Melanoma malignom) to nowotwór wywodzący się z komórek barwnikowych (tzw. melanocytów) uległych przemianom nowotworowym. Jego pierwotna lokalizacja związana jest z miejscami, w których występują melanocyty (skóra, siatkówka oka, błony śluzowe jamy ustnej i odbytnicy), jednak wysoka skłonność do przerzutów może powodować rozsianie nowotworu po całym ciele przy udziale naczyń chłonnych i krwionośnych. Przerzuty lokalizują się najczęściej w narządach wewnętrznych: wątrobie, płucach, kościach i mózgu.
Rozwój choroby obserwowany jest najczęściej u osób w średnim wieku, częściej u kobiet niż u mężczyzn, jednak u tych drugich, pomimo niższej zapadalności, przebieg choroby jest znacznie cięższy. Wśród czynników wpływających na rozwój czerniaka istotne znaczenie mają zarówno te genetyczne, jak i środowiskowe (głównie promieniowanie UV). O ile ekspozycję na kancerogenne czynniki zewnętrzne możemy niwelować lub ograniczać, o tyle predyspozycje genetyczne są od nas niezależne, a zwiększają one dodatkowo podatność na szkodliwy wpływ środowiska. Dlatego tak istotna jest świadomość

genetycznego obciążenia zwiększającego ryzyko choroby, pozwalająca na świadome działania prewencyjne oraz bardziej wnikliwą samokontrolę.

Podłoże genetyczne
Mutacje w dwóch genach MC1R oraz CDKN2A są przyczyną znacznego wzrostu predyspozycji do zachorowania na czerniaka złośliwego.
Melanina stanowi naturalna barierę organizmu przeciwko szkodliwemu działaniu promieniowania UV. Występuje w dwóch formach: czarnej (eumelanina), mającej działanie fotoprotekcyjne i UV-ochronne oraz czerwonej (feomelaniana), która będąc w zbyt dużych ilościach może przyczyniać się do wytwarzania wolnych rodników uszkadzających DNA. W warunkach fizjologicznych receptor MC1R wiąże się z hormonem stymulującym melanocyty (-MSH) oraz ACTH (adrenokortykotropiną– hormonem wytwarzanym przez przysadkę), regulując metabolizm feomelaniny i eumelaniny. Pod wpływem mutacji genu MC1R następuje zaburzenie tego procesu, a tym samym zmiana stosunku ilościowego form melaniny w skórze na rzecz czerwonej. Pod wpływem UV wytwarza ona wolne rodniki i powoduje niebezpieczne uszkodzenia DNA i skóry, znacznie zwiększając ryzyko zachorowania na czerniaka złośliwego. Pod wpływem zmian w genomie melanocyty nabywają fenotyp złośliwy, w którego skład wchodzą między innymi: utrata kontroli nad

wzrostem komórki, oporność na apoptozę (programowaną śmierć komórki, jeden z mechanizmów obronnych), zdolność do nieograniczonego namnażania się i zdolność inwazji tkanek sąsiednich. Powoduje to szybki, niekontrolowany wzrost nowotworu i wczesne wejście w fazę przerzutów.
Polimorfizm genu MC1R ma silny wpływ na pewne charakterystyczne zewnętrzne cechy fizyczne, warunkując „fenotyp wrażliwy na UV” ( tzw. fenotyp RHC – ang.: Red Hair Color). Charakteryzuje się on takimi cechami jak: niebieskie lub zielone oczy, jasne, rude włosy, jasna karnacja, piegi, nadwrażliwość na światło słoneczne i UV. Posiadanie takiego fenotypu wraz z dodatkowym wariantem sekwencyjnym genu MC1R podwaja ryzyko zachorowania na czerniaka. Większość typów czerniaka rzadko rozwija się na osłoniętych częściach ciała.

Mutacje genu CDKN2A są podłożem rodzinnej (dziedzicznej) postaci choroby. W obecności dwóch prawidłowych kopii genu MC1R, powodują obciążenie ich nosiciela 50% ryzykiem zachorowania na czerniaka w średnim wieku 58 lat. W przypadku jednak, gdy obecna jest

dodatkowa mutacja jednej kopii genu MC1R ryzyko zachorowania wzrasta dramatycznie do 84% przy średniej wieku 37,8 lat, wskazując na ścisłą zależność między tymi genami w procesach nowotworowych. W efekcie takich skumulowanych mutacji dochodzi do nadprodukcji zmutowanego wariantu genu w porównaniu do ilości produkowanej przy prawidłowej kopii MC1R. Gen CDKN2A nie jest podatny na zmiany pod wpływem czynników zewnętrznych w przeciwieństwie do MC1R.
Mutacje CDKN2A mogą mieć również wpływ na zwiększenie ryzyka zachorowania na raka piersi, prostaty, jelita grubego i płuc.

Zewnętrzne czynniki ryzyka
Wśród środowiskowych czynników ryzyka najistotniejszym jest długotrwała i częsta ekspozycja na działanie promieni UV (słońce lub solarium). Ważna jest również wielkość wchłoniętej dawki promieniowania, co istotne jest szczególnie w przypadku osób spędzających na co dzień czas w pomieszczeniach, a z kąpieli słonecznych korzystających jedynie w trakcie urlopu. Ryzyko zachorowania zwiększają oparzenia słoneczne oraz powikłania po nich, narażenie skóry na działanie toksycznych substancji chemicznych, osłabiona odporność, urazy oraz długotrwałe drażnienie. Zwiększoną częstotliwość zachorowań odnotowano w trakcie pokwitania, ciąży i połogu, co wskazuje na rolę naturalnych przemian hormonalnych w rozwoju choroby. Bardzo istotny jest również rodzinny zespół znamion atypowych. Znamion zwykle jest wiele, mają nieregularne kształty i powierzchnię oraz są niejednolicie wybarwione. Występują na całym ciele, jednak na przekształcenie nowotworowe narażone są te położone na odsłoniętych częściach ciała i skórze głowy. Jednak na ich rozwój w czerniaka główny wpływ ma również promieniowanie UV.

Badanie genetyczne
Jednym z najskuteczniejszych sposobów diagnozy jest wykonanie badania genetycznego predyspozycji do raka skóry. Test oferowany w naszym laboratorium polega na analizie genetycznej polimorfizmu SNP (mutacji) w genie receptora typu pierwszego dla melanokortyny (MC1R). Ma on na celu wykrycie tych zmian, które predysponują do wystąpienia zależnego od UV raka skóry. W celu zapewnienia kompleksowej oceny skłonności do czerniaka, badanie genu MC1R rozszerzono o analizę mutacji w genie CDKN2A. Badanie tego drugiego ma na celu ustalenia dziedzicznych predyspozycji do wystąpienia czerniaka rodzinnego. Badania prowadzone są w oparciu o dobrze ustaloną i znaną na świecie technologię sekwencjonowania DNA, jak również z wykorzystaniem innowacyjnych metod analizy fluorescencyjnej SNP, potwierdzających wyniki sekwencjonowania.

Kto powinien wykonać badanie?
Wykonanie odpowiednich testów diagnostycznych zalecane jest w szczególności osobom, które często opalają się lub korzystają z solarium, posiadają fenotyp RHC i liczne znamiona barwnikowe. Istotnym impulsem do wykonania testu jest również wcześniejsze wykrycie czerniaka u któregoś z członków rodziny. W nowotworze tym wiek nie ma istotnego znaczenia, jednak ze względu na „bardziej odważne” i długotrwałe opalanie częściej obserwowany jest u ludzi młodych, a głównie kobiet.