Ludzki wirus upośledzenia odporności - wirus HIV
2008-12-02, autor: A. Master
Ludzki wirus upośledzenia odporności - wirus HIV (ang.: Human Immunodeficiency Virus), został zidentyfikowany w 1983 roku. Wykryto dwa jego typy: HIV-1 (rozprzestrzeniony na całym świecie) i HIV-2 (występujący głównie w Afryce Zachodniej). Duża zmienność tego wirusa ma istotne znaczenie w jego patogenezie sprawia bowiem, że wirus ucieka przed odpowiedzią immunologiczną. Żeby wniknąć do komórki, wirus HIV wykorzystuje receptory i koreceptory. Receptorem dla niego jest cząstka CD4+, stąd komórki wykazujące ekspresję tej cechy fenotypowej są zakażane w pierwszej kolejności. Do komórek CD4+ należą m.in.: limfocyty pomocnicze T, komórki linii monocyty/makrofagi, w tym komórki mikrogleju czy komórki dendrytyczne węzłów chłonnych. Po związaniu się z cząstką CD4 dochodzi do interakcji z koreceptorami. Najważniejsze są białka receptorowe CCR5 [OMIM™: 601373] oraz CXCR4. Występują one między innymi na powierzchni limfocytów i wiążą się z małymi białkami zwanymi chemokinami, które mają zdolność do pobudzania chemotaksji (ruchu w kierunku zwiększonego stężenia chemokin) różnych typów leukocytów. Limfocyty wykorzystują receptory CCR5 oraz CXCR4 do odnajdywania w tkankach ciała miejsc, gdzie gromadzą się chemokiny, zwykle w miejscu występowania stanów zapalnych, będących częstym objawem zakażenia. Receptory dla chemokin są również ko-receptorami białka receptorowego CD4+, a związanie obydwu tych białek przez glikoproteinę gp120 otoczki wirusa HIV jest niezbędne do jego wniknięcia do komórki. Koreceptory dla chemokin są więc niezbędnymi składnikami procesu zakażania HIV. Ponieważ hemokiny mogą konkurować z wirusem o wiązanie z receptorem, wysoki poziom chemokin może obniżać wydajność zakażania wirusem HIV. Ponadto osoby z uszkodzonym ko-receptorem CCR5 (wariant delecyjny CCR5– , kodujący skrócone białko) są stosunkowo oporne na zakażenie wirusem HIV oraz na rozwój AIDS (ang.: Acquired Immunodeficiency Syndrome), mimo powtarzających się ekspozycji na HIV. Kryterium klasyfikacji szczepów HIV jest wybiórczość wiązania się z jednym z dwóch wymienionych ko-receptorów chomokin, stąd szczep R5 (M-tropowy) wykorzystuje receptor CCR5 i odpowiada za zakażenie droga naturalną (seksualną) monocytów, makrofagów i limfocytów T, dominując w początkowym stadium choroby.
Drugi szczep X4 (T-tropowy) wykorzystuje receptor CXCR4 obecny głownie na limfocytach T, dominuje w późniejszym stadium choroby, zwiększa niszczenie limfocytów T4, prowadząc do wystąpienia pełnoobjawowego AIDS. Szczepy R5 przekształcają się prawdopodobnie pod wpływem szybkiej mikroewolucji związanej z wysoką częstością mutacji w rejonie gp120 w kierunku szczepów X4, które rozwijają się w organizmie dopiero wówczas, gdy układ odpornościowy zostanie osłabiony przez szczep R5, natomiast człowiek z prawidłowo funkcjonującym układem odpornościowym jest w stanie naturalnie bronić się przed X4.
Osoby posiadające wariant delecyjny genu CCR5, uniemożliwiający wiązanie się HIV do komórki wykazują zwiększoną oporność na zakażenie. Częstość występowania tej cechy w formie homozygotycznej (CCR5–/–) wynosi 0,92% wśród Europejczyków oraz ich potomków mieszkających w innych rejonach świata [Samson et al. 1996]. Podobne wartości dotyczą także populacji polskiej. Większość homozygot (CCR5–/–) jest odpornych na zakażenie wirusem HIV-1, a tylko w nielicznych przypadkach wykazano iż u homozygot doszło do zakażenia wirusem HIV-1, ale w tych przypadkach droga zakażenia nie została wyjaśniona.
Heterozygoty natomiast, posiadające tylko jeden wariant delecyjny, pochodzący od jednego z rodziców (CCR5+/–) mają zwiększoną, ale nie całkowitą oporność na zakażenie wirusem HIV-1. Ponadto rozwój AIDS u tych osób jest znacznie wolniejszy. Częstość występowania wariantu delecyjnego w formie heterozygotycznej szacowana jest na 10% ludności krajów europejskich (5-15%, zależnie od regionu, w Polsce około 12%). Ponadto badania prowadzone na populacji białych Amerykanów wykazały 20% częstość występowania heterozygotycznej formy (CCR5+/–).
Wśród zakażonych HIV-1 osób rasy Kaukaskiej (białej) nie stwierdzono przypadków homozygotycznych (CCR5–/–), a częstość występowania wariantu w formie heterozygotycznej (CCR5+/–) u tych osób (zakażonych wirusem) była o 35% mniejsza w porównaniu z częstością obserwowaną w całej populacji [Samson et al., 1996].
Prócz genetycznie uwarunkowanej oporności, związanej z posiadaniem wariantu delecyjnego genu CCR5, oporność na zakażenie kształtuje zestawienie kilku innych cech osobniczych. Są to cechy wrodzone, zależne od syntezy autoprzeciwciał, chemokin i cytokin, inne cechy uwarunkowane genetycznie tj. haplotyp HLA, polimorfizm genów jak również cechy nabyte tj.: aktywność cytotoksycznych i pomocniczych komórek T, przeciwciała neutralizujące.
W ostatnim czasie wskazuje się również na inne aspekty posiadania wariantu delecyjnego CCR5–, który według autorów akademickiego podręcznika „Immunologia” [Gołąb J., Jakóbisiak M., Lasek W. wyd. PWN], oprócz zwiększania oporności na zakażenie wirusem HIV zmniejsza również ryzyko wystąpienia astmy, związany jest z lżejszym przebiegiem reumatoidalnego zapalenia stawów oraz wolniejszą progresja stwardnienia rozsianego.
Dodatkowo jak wskazują ostatnie doniesienia naukowe przeszczep szpiku kostnego, który pochodził od osoby mającej genetyczną odporność na wirusa HIV spowodował wyleczenie pacjenta zakażonego tym wirusem, co stanowić może przełom w leczeniu AIDS.
Diagnostyka genetycznej odporności na zakażenia wirusem HIV [OMIM™ - Online Mendelian Inheritance in Man™: 609423]. proponowana przez nasze laboratorium opiera się na identyfikacji delecyjnego wariantu genu CCR5. Badanie jednoznacznie potwierdza lub wyklucza obecność zmutowanej formy genu CCR5 w formie hetero lub homozygotycznej.
